北海道大学大学院医学研究院 呼吸器内科学教室 北海道大学病院 呼吸器内科 Department of Respiratory Medicine, Faculty of Medicine, Hokkaido University

グループ紹介

肺癌グループ 基礎的研究

エピジェネティクス～ヒストン修飾を標的とした新たな肺癌治療法の開発

癌は遺伝子の変化によって引き起こされる疾患ですが、遺伝子そのものではなく、DNAのメチル化修飾やDNAが巻きついているヒストンの変化も癌に深く関わっていることが近年明らかになってきました。こうしたDNAの修飾変化やヒストンの変化の研究をエピジェネティクスといいますが、私たちのグループではこのエピジェネティクスを肺癌治療に応用して新たな治療法を開発するための研究を行なっています。

1ヒストン修飾酵素EZH2を標的とした治療法の開発

主な業績；

    1. Takashina T, Kinoshita I, Kikuchi J, et al. Combined inhibition of EZH2 and histone deacetylases as a potential epigenetic therapy for non-small-cell lung cancer cells. Cancer Sci 2016;107:955-62.
    2. Kikuchi J, Takashina T, Kinoshita I, et al. Epigenetic therapy with 3-deazaneplanocin A, an inhibitor of the histone methyltransferase EZH2, inhibits growth of non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2012;78:138-43.
    3. Kikuchi J, Kinoshita I, Shimizu Y, et al. Distinctive expression of the polycomb group proteins Bmi1 polycomb ring finger oncogene and enhancer of zeste homolog 2 in nonsmall cell lung cancers and their clinical and clinicopathologic significance. Cancer 2010;116:3015-24.
2ヒストンに結合するブロモドメインタンパク質BRD4を標的とした治療法の開発

主な業績；

    1. Takashima Y, Kikuchi E, Kikuchi J, et al. Bromodomain and extraterminal domain inhibition synergizes with WEE1-inhibitor AZD1775 effect by impairing nonhomologous end joining and enhancing DNA damage in nonsmall cell lung cancer. Int J Cancer 2020;146:1114-1124.

薬剤耐性肺癌に関する新たな治療法の開発

肺癌の治療には抗癌剤や分子標的薬などさまざまな薬剤が使用されますが、使用していくうちに徐々に効果が落ちていきます。このように薬剤が効かなくなることを薬剤耐性化といいますが、私たちは薬剤耐性化のメカニズムの解明と薬剤耐性肺癌に対する新たな治療法の開発を目標とした研究を行なっています。

1シスプラチン耐性肺癌に対する新たな治療法の開発

主な業績；

    1. Shoji T, Kikuchi E, Kikuchi J, et al. Evaluating the immunoproteasome as a potential therapeutic target in cisplatin-resistant small cell and non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2020;85:843-853.

肺癌におけるNotch pathwayを標的とした治療方法の開発について

Notch pathwayは神経、造血、血管といった様々な組織の分化にとって重要な役割を果たしているシグナル伝達経路です。多くの癌腫においてNotch pathwayの異常活性が生じていることが報告されています。
私たちはNotch pathwayの肺癌における発現や機能について検討しNotch pathwayを標的とした治療方法の開発について研究をすすめています。

1非小細胞肺癌におけるNotch pathway の機能と治療抵抗性の解明について

非小細胞肺癌におけるNotch pathwayの発現や機能、さらに放射線治療後や低酸素状態におけるNotch pathwayの治療抵抗性への関与について研究を行っています 。

主な業績；

  1. Mizugaki H, Sakakibara-Konishi J, Ikezawa Y, et al. γ-Secretase inhibitor enhances antitumour effect of radiation in Notch-expressing lung cancer. Br J Cancer 2012;106:1953-1959.
  2. Ikezawa Y, Sakakibara-Konishi J, Mizugaki H, et al. Inhibition of Notch and HIF enhances the antitumor effect of radiation in Notch expressing lung cancer. Int J Clin Oncol 2017;22:59-69.
  3. Kikuchi H, Sakakibara-Konishi J, Furuta M, et al. Numb has distinct function in lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Oncotarget 2018;9:29379-29391
2小細胞肺癌におけるNotch pathway の発現と機能について

小細胞肺癌においてNotchのリガンドであるDLL3などを標的とした治療開発が現在注目を浴びています。私たちは小細胞肺癌におけるNotch 受容体やDLL3の発現や機能を調べ新規治療方法の研究を行っています。

主な業績；

  1. Kikuchi H, Sakakibara-Konishi J, Furuta M, et al. Expression of Notch1 and Numb in small cell lung cancer.　Oncotarget 2017;8:10348-10358
  2. Furuta M, Kikuchi H, Shoji T, et al. DLL3 regulates the migration and invasion of small cell lung cancer by modulating Snail. Cancer Sci 2019;110:1599-1608
  3. Furuta M, Sakakibara-Konishi J, Kikuchi H, et al. Analysis of DLL3 and ASCL1 in Surgically Resected Small Cell Lung Cancer (HOT1702). Oncologist 2019;24:e1172-e1179

肺癌におけるPD-1/PD-L1発現や免疫微小環境についての検討

肺癌において免疫治療は重要な治療方法の一つです。私たちは肺癌におけるPD-1/PD-L1の発現や免疫微小環境についての検討を行っています。

主な業績；

  1. Konishi J, Yamazaki K, Azuma M, et al. B7-H1 expression on non-small cell lung cancer and its relationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression. Clin Cancer Res 2004;10:5094-5100.
  2. Takashima Y, Sakakibara-Konishi J, Hatanaka Y, et al. Clinicopathologic Features and Immune Microenvironment of Non-Small-cell Lung Cancer With Primary Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Clin Lung Cancer 2018;19:352-359

Apoptosisを介した治療方法の検討

apoptosisは細胞死の一つであり癌治療においてapoptosisの誘導はより良い治療効果につながります。私たちは肺癌におけるapoptosis関連蛋白の発現やapoptosisを介した治療開発の研究を行っています。

主な業績；

  1. Konishi J, Yi F, Chen X, et al. Notch3 cooperates with the EGFR pathway to modulate apoptosis through the induction of bim. Oncogene 2010;29:589-96.
  2. Sakakibara-Konishi J, Oizumi S, Kikuchi J, et al. Expression of Bim, Noxa, and Puma in non-small cell lung cancer. BMC Cancer 2012;12;286.
  3. Sakakibara-Konishi J, Ikezawa Y, Oizumi S, et al. Combined antitumor effect of g-secretase and ABT-737 in Notch-expressing non-small cell lung cancer. Int J Clin Oncol 2017;22:257-268.